期刊简介
《药物流行病学杂志》简介 《药物流行病学杂志》是药物流行病学这一新兴边缘学科在我国乃至整个亚洲最早公开发行的专业期刊。由中国药学会与武汉医药(集团)股份有限公司共同主办，双月刊,大16开，56页。主要报道药物在人群中的作用和利用情况的研究成果及方法，通过对药物有效性、安全性、经济性、适用性的评价，为医药的科研、生产、经营、使用和管理等方面提供全面的信息。本刊是国家药品监督管理局公布的第一批允许刊发处方药广告的医药专业媒体之一。 本刊的编委由全国各地及海外的临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经济学、统计学等学科专家组成。在编委会的正确领导下，杂志的学术质量、编辑出版质量不断提高，经过近十年的不断努力，现已成为药物流行病学这一领域的权威杂志，被美国的“国际药学文摘”收录。 自创刊以来，杂志得到了卫生部和国家药品监督管理局等部门的重视和关心，随着人们对合理用药的日益关注，本刊的发行量与覆盖面正不断扩大，越来越深受到广大临床医生和药学工作者的青睐。 《药物流行病学杂志》编辑部地址：湖北省武汉市兰陵路2号，邮编：430014，电话：027-82778580，82835077，82782449，传真：027-82778580。
攻克"癌症之王"：KRAS靶向治疗新突破
时间：2025-08-15 10:10:35
在医药科技领域，挑战"不可成药"靶点一直是药物研发的圣杯。以KRAS G12C为例，这个被称为"癌症之王"的突变蛋白在过去40年间让无数科学家铩羽而归——其表面光滑如镜，缺乏传统小分子药物结合的口袋，细胞内GTP浓度更是高达毫摩尔级别，使得竞争性抑制剂难以立足。但近年来，随着创新策略的突破，这个顽固靶点正逐渐被攻克，为肺癌、结直肠癌等难治性肿瘤患者带来曙光。
小分子抑制剂的破冰之旅
2013年加州大学旧金山分校的发现犹如黑暗中的灯塔，研究人员在KRAS G12C蛋白的Switch-II区域发现了一个可诱导的变构口袋。这个口袋仅在突变体中存在，为选择性靶向提供了结构基础。基于此，全球首款KRAS G12C抑制剂sotorasib于2021年获批，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，客观缓解率达32.2%，堪称从"不可成药"到"可成药"的里程碑。我国自主研发的戈来雷塞(glecirasib)则通过共价结合突变位点的半胱氨酸残基，将KRAS锁定在失活状态，其胃肠道毒性更低，在结直肠癌单药治疗中展现出29.1%的缓解率，被业界视为潜在"同类最佳"分子。
但小分子抑制剂面临天然局限：如同用胶带暂时封住漏水管道，肿瘤细胞会通过EGFR等通路激活补偿性信号，导致结直肠癌患者单药治疗的中位无进展生存期仅4-5.6个月。这促使研究者转向组合拳策略——将KRAS抑制剂与西妥昔单抗等EGFR靶向药联用，在III期临床试验中使客观缓解率提升至34%，无进展生存期延长至6.9个月。
PROTAC技术的降维打击
相较于传统抑制剂"堵住锁眼"的作用方式，PROTAC技术更像是给细胞配备"分子粉碎机"。这种双功能小分子一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，给KRAS蛋白贴上"降解标签"，使其被蛋白酶体彻底分解。哈佛团队开发的全球首个KRAS G12C靶向PROTAC分子虽因活性不足暂未进入临床，但其意义堪比"登月第一步"——首次验证了降解KRAS的可行性。耶鲁大学后续研究则通过优化分子结构，使降解效率提升数十倍。
PROTAC的优势在于能清除整个蛋白而非仅抑制功能，理论上可克服突变导致的耐药性。但这项技术目前仍面临口服生物利用度低的挑战，已获批的KRAS抑制剂均为口服制剂，而PROTAC分子通常需要静脉给药，便利性上存在代际差距。不过科学界普遍认为，随着递送技术的进步，这类"分子铲车"有望在未来5-10年带来治疗范式变革。
RNAi疗法的精准狙击
在KRAS靶向策略中，RNA干扰(RNAi)技术扮演着"基因剪刀"的角色。通过设计特定的小干扰RNA(siRNA)，可精准降解KRAS G12C的mRNA，从源头上阻断突变蛋白的合成。这种方法不受蛋白结构限制，理论上适用于所有突变亚型，且不易引发反馈性通路激活。目前已有研究通过纳米载体将siRNA递送至肿瘤组织，在胰腺癌模型中显示出显著抑制效果。
多管齐下的未来格局
面对KRAS G12C这个复杂靶点，现阶段最现实的策略是"三线并进"：已获批的小分子抑制剂快速惠及患者，PROTAC技术解决耐药性难题，RNAi疗法提供长远的根治可能。临床数据显示，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中占比约11.3%，在结直肠癌中占3%，每年全球对应患者超过10万人。这些创新疗法不仅填补了临床空白，更重塑了"不可成药"靶点的研发范式——从单一化合物筛选转向多模态技术融合。
随着诱导变构、蛋白降解等平台的成熟，KRAS靶向策略正在形成完整的技术谱系：对于急性症状控制，小分子抑制剂起效更快；对于耐药突变累积的晚期患者，PROTAC可能提供更持久的获益；而RNAi则有望实现预防性干预。这种分层解决方案，或许正是攻克其他"不可成药"靶点的通用蓝图。